«

»

Мовалис (мелоксикам) — новый препарат из группы нестероидных противовоспалительных в терапевтической практике

Автор: В.А.Насонова, Е.Л.Насонов, Е.С.Цветкова

Вторая половина XX века ознаменовалась появлением огромного количества активных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применение которых позволило индивидуализировать лечение, существенно улучшив состояние больных с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника и в целом качества их жизни.

Но уже со средины 80-х годов стало очевидным, что систематическое применение современных НПВП сопровождается частым развитием побочных эффектов, в частности, т.н. НПВП-гастропатий, изредка (примерно в 1% случаев) осложняющихся смертельным кровотечением и перфорацией. Таким образом, создалась парадоксальная ситуация — высокий терапевтический противовоспалительный эффект неотделим от сопутствующих нежелательных реакций, что и послужило основанием для сравнительного изучения токсичности различных НПВП.
Наиболее безопасным оказался ибупрофен в дозе до 1500 мг в сутки, но уже с повышением суточных доз нарастала частота НПВП-гастропатий. Поэтому не удивительно, что с конца 80-х годов начались поиски «идеальных» НПВП, которые в себе сочетали высокую эффективность и безопасность. Эта задача была в значительной степени была предопределена открытием механизма противовоспалительного эффекта аспирина, который давно был известен как эффективное жаропонижающее, болеутоляющее и противовоспалительное средство.
Величайшим достижением последней трети XX века стало открытие Vane (1971 г.), что противовоспалительный эффект аспирина и индометацина связан с подавлением биосинтеза простагландинов (ПГ) в очаге воспаления. Позже было установлено, что в основе этого феномена лежит ингибиция связывания арахидоновой кислоты (субстрата ПГ) с активным участком циклооксигеназы (ЦОГ), являющейся ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты. Понадобилось более 20 лет, чтобы выдвинуть гипотезу (Vane и Bottinq, 1995), что противовоспалительное и токсическое действие НПВП (повреждение ЖКТ, почек и др.) связано с двумя изоферментами ЦОГ.
Было показано, что один из изоферментов, названный ЦОГ-1, постоянно присутствует в клетках и обладает физиологической функцией, регулируя синтез цитопротективных ПГ, таких как тромбоксан А2 тромбоцитами, простациклин клетками эндотелия и слизистой оболочки ЖКТ, ПГЕ2 и простациклин почками и др. Второй изофермент — ЦОГ-2 — в норме присутствует в ничтожных количествах, но в очаге воспаления бурно нарастает, индуцируя образование ПГ, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Иными словами, ЦОГ-1 защитный (конститутивный) фермент, снижение активности которого сопровождается развитием побочных реакций, а ЦОГ-2 (называемый еще индуцибельным) принимает участие в воспалении и подавление его активности способствует и подавлению воспалительных реакций.
Эти данные позволили создать новую концепцию, что эффективным и безопасным может быть такой НПВП, который будет избирательно подавлять ЦОГ-2, не влияя на естественную активность ЦОГ-1, т.е. будет обладать избирательной (селективной) способностью подавлять преимущественно провоспалительный фермент ЦОГ-2. Такими свойствами обладает мелоксикам, являющийся первым представителем новых селективных НПВП.
Мелоксикам (торговое наименование — мовалис) относится к группе производных эноликовой кислоты, как и пироксикам, но отличается от последнего небольшим изменением структуры сопровождающимся и изменениями функции лекарства.
К настоящему времени получен большой экспериментальный и клинический материал, в том числе данные ряда клиник России и стационаров Москвы, показавший, что мовалис в дозе 7,5 мг в сутки (однократно принимаемая таблетка) высоко эффективен при остеоартрозе (ОА), а в дозе 15 мг (принимаемые одномоментно две таблетки по 7,5 мг) при ревматоидном артрите (РА). Сравнительное рондомизированное исследование эффективности мовалиса в дозе 7,5 мг и 15 мг и таких неселективных НПВП, как диклофенак натрия (100 мг) и пироксикам (20мг) показали сопоставимый терапевтический эффект и существенно меньшую частоту побочных реакций.
При эндоскопическом контроле 4-х недельный прием мелоксикама (мовалиса) в дозе 7,5 мг не вызывал изменений на слизистой оболочке желудка, в то время, как пироксикам в дозе 20 мг вызывал значительное повышение эндоскопического показателя повреждения, в том числе множественные изъязвления (Patoia et al).
Практически важны наблюдения эффективности и переносимости мовалиса исследования больных с ревматическими заболеваниями старших возрастных. Так, 4-х недельное исследование больными с ревматическими заболеваниями (средний возраст 70 лет) и умеренными почечными нарушениями (клиренс креатинин 25-60 мл/мин) показало, при прием мелоксикама (мовалиса) в дозе 15 мг не сопровождается значительными изменениями клиренса креатинина и повышением креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови. При этом побочные эффекты в виде ЖКТ — нарушений отмечены у 5% больных. В этой группе больных также не отмечено аккумулирования мелоксикама (Bevis et al., 1996).
Представляют значительный интерес данные длительного лечения мовалисом. В качества примера можно привести результаты 18 месячного лечения 357 больных РА мовалисом в дозе 15 мг. Положительный эффект в виде уменьшения болей в суставах при движении, ночных суставных болей, утренней скованности отмечен у подавляющего числа больных. Отменить препарат из-за отсутствия эффекта пришлось у 10,9% больных и у 13,2% из-за побочных ЖКТ реакций, однако пептическая язва развилась только у 1% больного (Huskisson et al., 1996 ).
Для терапевта важны сведения, касающиеся эффективности и переносимости лечения больными ОА, поскольку именно эти больные, страдающие и различными внутренними болезнями, чаще всего наблюдаются интернистами. Сравнительное 6-месячное исследование мовалиса (7,5 мг) и диклофенака-ретард (100 мг) проведено у 335 больных ОА с болями и припухлостью коленных суставов и болями в тазобедренных суставах. Сравнимое клиническое улучшение наблюдалось в обеих группах, а побочные — у 11,6% и 14% соответственно (Hosie et al., 1996).
Понятным образом, при изучении мовалиса особое внимание уделялось безопасности, поскольку эффективность всех современных НПВП не вызывает сомнения. На большом, многоцентровом материале, охватившем более 6000 больных РА и ОА сравнивалась переносимость мовалиса, пироксикама, напроксена и диклофенака-ретард. Лечения было прервано у 7,8% и 9,6% больных, принимавших мовалис в дозе 7,5 мг и 15 мг соответственно, у 9,4% лечившихся пироксикамом (20 мг), у 15,2% принимавших напроксен и у 17,2% — диклофенак — ретард (Distel et al., 1996 ).
Представленные и многочисленные другие материалы показывают, что мовалис может быть препаратом выбора при лечении больных, страдающих различными ревматическими заболеваниями, а также у тех, кого наряду с заболеванием суставов отмечается патология со стороны сердечно-сосудистой системы, печени, почек и др. Мовалис в дозе 7,5 мг действительно может быть препаратом первого выбора у лиц старше 65 лет, как по особенностям возрастной фармакокинетики, так и по психологическим подходам (однократный прием), сравнительно удовлетворительной переносимостью, совместимостью с другими лекарствами и др.
В последние годы привлечено внимание к изучению роли ЦОГ-2 в регуляции физиологических процессов и в патогенезе широкого круга патологических состояний, в том числе со стороны ЦНС, злокачественных новообразований, остеопороза и др.. Показано, что клетки микроглиции в ЦНС при патологических состояниях могут экспрессировать ЦОГ-2, избыток которой подавляет апоптоз нейрональных клеток, вызывая признаки синдрома Альцгеймера. Не удивительно, что НПВП (ибупрофен по крайней мере), а возможно и мовалис могут замедлять развитие симптомов этой болезни.
В эпидемиологических исследованиях показано, что у 40-50% больных, леченных НПВП, отмечается снижение рака толстого кишечника. Только в последние годы установлено, что в клетках аденокарциномы толстого кишечника выявляется гиперэкспрессия ЦОГ-2, коррелирующая с ростом трансформированных и раковых клеток и развитием резистентности последних к апоптозу (т.е. естественной гибели). Появились первые исследования, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут проявлять противоопухолевую активность. Эти пока немногочисленные исследования показывают возможность профилактического приема НПВП у лиц пожилого возраста.
В заключении необходимо отметить, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, в первую очередь, мовалиса позволяют повысить эффективность и снизить токсичность фармакотерапии ряда ревматических болезней, сделать менее опасной сочетанную терапию больных, страдающих несколькими патологическими процессами. Особенно важно, что появились данные о перспективах в отношении профилактики и лечении не только ревматических, но и других широко распространенных заболеваниях человека.

Добавить комментарий